La première fois qu'ils se sont rencontrés, Harry et Sally avaient failli commencer une histoire d'amour mais leurs chemins se sont séparés. Cinq ans plus tard, ils se croisent dans un aéroport, mais tous deux sont fiancés. Du coup, les voilà encore repartis chacun de leurs côtés. Quand cinq ans plus tard ils se croisent encore une fois dans une librairie et qu'ils apprennent que tous deux ont rompu avec leurs conjoints respectifs, une grande amitié naît entre eux. Ils deviennent deux amis inséparables, mais ce qui devait arriver arrivera